ヒトの全細胞

200種類あると言われる人の細胞を、一つ一つ、全てまとめるつもりです。
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2018年01月

ミクログリア
(Microglia)


○ミクログリアとは


ミクログリアは、中枢神経に位置するグリア細胞の一つである。血液脳関門を通過できない白血球の代わりとして、中枢における免疫を担当している。中胚葉由来である。損傷した神経を貪食したり、集積したアミロイドβを回収する役割を果たす。

関連：神経細胞




○形態


ミクログリアは不活性型の時はラミファイド型、活性型の時はアメボイド型と呼ばれる構造を取る。ラミファイド型は小さな細胞体から多数の細い突起を四方八方に伸ばした構造で、その突起は絶えず伸び縮みを繰り返している。ATPやADP、アミロイドβなどに走化性があり、脳内の異常を検知することができる。ミクログリアはまたグルタミン酸にも走化性を持つため、シナプス周辺にも集まっている。

さて、異常を検知したミクログリアは突起の数を減らして細胞体を拡大させていくが、この状態をアメボイド型と呼ぶ。アメボイド型はマクロファージと類似し、免疫機能を果たしている。

また興味深い事項として、ラミファイド型（不活型）ミクログリアは昼間よりも夜間のほうが突起の数が多く、長いということが知られている。プリンの受容体P2Y12の発現量が変わることを原因とするようだが、その意味は不明。概日リズムの調整か。

○機能


ミクログリアの機能には、液性因子の放出、シナプスとの相互作用、貪食の三つがあるといわれている。細胞が放出する走化性因子に従って必要な箇所に移動し、それぞれの役目を果たす。

１．液性因子の放出

ミクログリアが産出する液性因子としては、TNFβやIL-1β、IL-6が知られている。いずれも炎症性のサイトカインであり、問題を起こした細胞の膜上の受容体に結合して炎症やアポトーシスの遺伝子を誘導する働きを持つ。他にもカプテシンS等いくつかの酵素を放出しており、概日リズムにも関与していると考えられている。

２．シナプスとの相互作用

シナプスとの相互作用としては、不要なシナプスを排除する役目が考えられている。このプロセスはシナプス剪定と呼ばれ、発生段階及び海馬、視覚処理回路で行われている。ミクログリアは、記憶に何らかの形で関与しているのかもしれない。統合失調症ではシナプス剪定の不全が報告されている。

３．貪食

三つ目の貪食は、マクロファージと同様の働きである。死んだ神経細胞を貪食して排除する一方、その物質を別の傷ついた神経細胞に送って再生を促すこと働きもある。P2Y12という受容体を介してプリン（アデニン・グアニン）を認識し、問題のある（外部に核酸を放出している）細胞を発見していると考えられている。



図１　ミクログリアの機能（脳科学辞典）

○アルツハイマー病とミクログリア


アルツハイマー病は、脳が萎縮して認知障害に陥る認知症の一種である。大部分は70歳以上の高齢者に発病するが、5%程度の患者は遺伝的要因によって、若年のうちに発症している。その原因はアミロイドβというタンパク質が蓄積することにあると考えられており、凝集したアミロイドβは大脳に老人斑と呼ばれる染みを形成する。

アミロイドβはAPP（アミロイドβ前駆体タンパク質）という膜貫通タンパク質の細胞外部分であり、膜内の酵素、セクレターゼによって切断されて脳内を漂っている。Notchと類似しており、本来の働きは睡眠・覚醒の制御などが考えられている。ミクログリアはアミロイドβを除去する働きがあるとされ、老人斑の周りに集積しているのを観察することができる。

集積したアミロイドβがτ（タウ）タンパクを引きつけ、τタンパクが微小管を破壊することによって繊維原繊維変化を起こし、神経細胞を死に至らしめると考えられている。これらをアミロイド仮説というが、近年アミロイド阻害薬が上市に至らなかったことからわかるように、アミロイドが本当に認知症の原因であるのかは議論がなされている。





○参考文献


・脳科学辞典
　ミクログリア
　P2Y受容体
・アルツハイマー病とミクログリア　樋口真人

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アストロサイト
（astrocyte）


○アストロサイトとは


アストロサイトは、中枢神経に存在するグリア細胞(脳内の神経以外の細胞の総称)の一つである。ニューロンの細胞体・シナプスや毛細血管と面しており、

１．ニューロンへの栄養供給
２．血液脳関門の形成
３．神経伝達の補助

といった働きを持つ。日本語では星状膠細胞という。神経細胞と同様に、神経幹細胞から分化する。

関連：神経幹細胞　神経細胞　





図１　アストロサイト



○マーカー


アストロサイトを観察する際は、多くの場合GFAP（Glial fibrillary acidic protein）というタンパク質をマーカーに用いる。GFAPはアストロサイトに特異的に見られる中間径繊維であり、細胞の強度を支えている。

GFAPのほかには、グルタミン酸輸送体であるEAAT1/2、カルシウム結合タンパク質のS100β、葉酸代謝経路の酵素ALDH1L1やアクアポリン4も用いられている。

○アストロサイトの構造


GFAPの抗体を用いて細胞骨格を染めると☆のように見えることから、アストロ（星）＋サイト（細胞）でアストロサイトと名付けられ、日本語では星状膠細胞という。しかしながら、実際のアストロサイトの突起は40本以上存在し、それぞれの突起は複雑に枝分かれしており、星型とは言い難い。「神経細胞の隙間をスポンジのように満たしている」と例えられている。一つのアストロサイトが200万個ものシナプスを覆っていると考えられている。

○血液脳関門

血液脳関門は、血液から脳に対して選択的に物質を輸送する仕組みである。血管内皮細胞、周皮細胞、アストロサイトによって構成され、脳内の毛細血管の全てを覆っている。血管内皮細胞が密着結合することで間隙からの無秩序な物質交換を防ぎ、膜上に発現したチャネル、トランスポーターを介して必要な物質のみをやり取りしている。細胞膜を通過できる脂溶性の高い物質もまた関門を通過することができる。

関連：血管内皮細胞　周皮細胞



図２　血液脳関門

○ニューロンへの栄養供給


血管内皮細胞とニューロンは直接接触しておらず、物質輸送はアストロサイトを介して行われる。血管内皮細胞が血管から物質を取り込んでアストロサイトに渡し、さらにそれがはニューロン供給される。栄養分グルコースの場合、アストロサイトで乳酸に変換された後でニューロンへ取り込まれている。


○神経伝達の補助


神経細胞が伝える活動電位は、Na+イオンを細胞内に流入させ、K+イオンを細胞外部に放出する一連のやりとりである。神経伝達が正常に行われるためには外部環境が定常であることが求められるが、それを保証するのがアストロサイトである。アストロサイトはK+、Na+などのチャネル、トランスポーターを持っており、脳内イオン濃度の維持に努めている。


また、アストロサイトはグルタミン酸やGABA、グリシンといった神経伝達物質をシナプス部位から素早く取り込み、信号を初期化する働きも持っている。この働きによって、神経伝達のオフの速度が高まり、信号の頻度を上昇させることができる。






○参考文献


・脳科学辞典
　グリア細胞
　血液脳関門
　中間径フィラメント
・アブカム　アストロサイト　マーカー
・2016年9月RIKEN NEWS
　「グリア細胞”アストロサイト”は脳内で何をしている？」

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神経幹細胞
(Neural stem cell)


○神経幹細胞とは


神経幹細胞は、神経細胞、アストロサイト、オリゴデンドロサイトへ分化する能力を持った幹細胞である。発生に際してそのほとんどは死滅するが、一部は海馬や側脳室に生き残り、分化を続けている。


発生段階においては、まず神経幹細胞の自己複製が続いて数を増やし、次いで神経細胞が分化し、最後にグリア細胞（アストロサイト・オリゴデンドロサイト）が分化する。

○bHLH型転写因子

神経幹細胞の分化には、bHLH型の転写因子の働きが重要である。bHLHはbasic Helix Loop Helix ドメインでDNAと結合する分子の名称であり、神経幹細胞の分化においてはAscl1、Olig2、Hes1という3つの因子が主な役割を果たしている。


Ascl1は神経細胞、Hes1はアストロサイト、Olig2はオリゴデンドロサイトへの分化を誘導する転写因子であるが、未分化状態においてはいずれの発現量も周期的に振動している。分化が誘導する刺激を受けた細胞では発現や分解に変化が生じ、結果として一つの因子の蓄積が起こり、分化することとなる。



01

図１　神経幹細胞の分化 京都大学プレスリリースより



細胞内で十分に蓄積するとbHLHドメインが二量体を形成し、DNAに結合するようになる。例えばAscl1は"E box"と呼ばれるDNA配列に結合し、下流に位置する神経細胞への分化を誘導する遺伝子の発現を上昇させる。


中枢神経における分化の大まかな方針を決める上記3因子のほか、末梢神経における運動神経 or 感覚神経 等の複雑な分化にも、bHLH型転写因子が重要な役割を果たしている。

○Notch経路

Notchは、神経幹細胞の維持に重要な膜貫通タンパク質である。

神経幹細胞の細胞膜上に発現し、隣接する細胞の膜タンパク質であるDeltaやJaggedのリガンドとして働く。Notchがリガンドと結合すると、細胞内部分（NICD）が切り出されて転写因子となる。NICDはDNAに結合し、神経幹細胞の分化を抑制し、幹細胞を維持するような遺伝子の転写を促進する。



図２　Notchシグナル　脳科学辞典

○成体神経幹細胞

 神経幹細胞の多くは発生段階で消失し、成体にはほとんど見られない。これは、各々の神経幹細胞には自己複製の回数制限があるためと考えられている。成体海馬や即脳室でわずかに見られる神経幹細胞は、p57というタンパク質が発現して分裂を抑えているために生存できるのだと考えられている。


老齢マウスからp57をノックアウトすると神経幹細胞の分裂が開始され、神経新生が始まることが報告されている。人間に応用することで、老齢になってからの脳機能の復活を目指せないだろうかと、期待されている。






○関連項目

・神経細胞
・オリゴデンドロサイト
・アストロサイト


○参考
・脳科学辞典　
　神経幹細胞　
　Notch
　bHLH型転写因子
・京都大学　プレスリリース
http://www.kyoto-u.ac.jp/static/ja/news_data/h/h1/news6/2013_1/131101_1.htm
・Imayoshi et al., 2013 Science
・東大薬　分子生物学教室　研究紹介

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オリゴデンドロサイト
(oligodendrocyte)


○オリゴデンドロサイトとは


オリゴデンドロサイトは、中枢神経の白質において軸索に巻きつき、髄鞘を形成する細胞である。基本的に末梢神経のシュワン細胞と同じ働きを持つが、オリゴデンドロサイトには髄鞘を作らないものも見られる。その数はニューロンの三倍程度と考えられている。オリゴデンドログリアともいう。

関連：シュワン細胞




図１　髄鞘の構造　脳科学辞典より

○髄鞘の形成


オリゴデンドロサイトの機能は、髄鞘を形成することによって、神経の信号伝達を早めることである。髄鞘は、オリゴデンドロサイトが軸索に何重にも巻き付いた構造であり、リン脂質にスフィンゴミエリンを多く含むことから、ミエリン鞘ともいう。


オリゴデンドロサイトは髄鞘が途切れた部分、ランヴィエ絞輪にイオンチャネルを集積させるシグナルを伝えている。ランヴィエ絞輪に集中したイオンチャネル間を、シグナルが跳躍伝導することにより、200m/sという速さでの信号伝達が可能となる。


また網膜神経節細胞について、オリゴデンドロサイトが巻きついた部位での軸索が太くなっていることが知られており、オリゴデンドロサイトは神経軸索を太くするシグナルも発していると考えられている。軸索が太ければ太いほど、活動電位の伝達速度は高まる。


ところで、中枢神経は損傷すると再生しないことが知られているが、オリゴデンドロサイトは神経細胞の軸索延長を阻害する働きを持つ。軸索が誤って再生された時に生じかねない情報処理上の混乱を防いでいると考えられている。機能分子としてはオリゴデンドロサイトの細胞膜上に発現しているNogoが知られている。

○名前

 そもそもオリゴデンドロサイトは、幾つかの（オリゴ）突起を持つ（デンドロ）細胞（サイト）という意味であり、敢えて日本語にすれば希突膠細胞となる。発見時すでにニューロンとアストロサイト（星状膠細胞）が知られており、第3の脳細胞であった。名前の通り突起が少ないように見えるが、実際の突起は15本以上存在し、50本もの軸索に巻きついた構造を取っている。

○マーカー

オリゴデンドロサイトを検出するマーカーとしては、ミエリン鞘に多く存在するタンパク質MBP(Myelin Basic protein)やMOG（Myelin oligodendrocyte glycoprotein）が用いられる。

○グリア細胞とは

シュワン細胞やオリゴデンドロサイトのように、神経系に位置するニューロン以外の細胞をまとめて〝グリア細胞〟と称する。グリアはギリシャ語で膠・糊（英：glue）を意味している。

グリア細胞の種類としては、シュワン細胞とオリゴデンドロサイトの他に、ミクログリア、アストロサイト、衛星細胞（外套細胞）がある。ミクログリアは免疫、アストロサイトは血液脳関門形成などに働いており、共に中枢神経系である。衛星細胞は抹消に存在し、神経を取り巻いている。





○関連項目

・神経細胞
・シュワン細胞

○参考文献
・脳科学辞典　
　グリア細胞　
　オリゴデンドロサイト　
　Nogo
　髄鞘
・オリゴデンドロサイト・マーカー　Abcam
https://www.abcam.co.jp/neuroscience/oligodendrocyte-markers-1

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シュワン細胞
(Schwann cell)


○シュワン細胞とは


シュワン細胞は、末梢神経において神経細胞の軸索を取り巻き、髄鞘を形づくる細胞である。中枢のオリゴデンドロサイトなどと共に、神経膠（こう）細胞と呼ばれている。シュワンの名は19世紀のドイツ人博士テオドール・シュワンが発見したことによる。シュワンは細胞説の提唱者であり、”代謝”という概念を考えた人物としても知られる。





○髄鞘

髄鞘は、ニューロン軸索の周りで神経膠細胞のリン脂質二重膜が何重にもまかれた渦巻き様の構造を持つ。細胞膜には特にスフィンゴミエリンが多く存在し、ミエリン鞘ともいう。絶縁体として電気信号の減衰を防いでいるが、数mm間隔でランヴィエ絞輪と呼ばれる軸索の露出が見られる。ここにはチャネルが高密度に存在しており、電気信号はランヴィエ絞輪を跳躍電動して素早く伝わっていく。髄鞘の構造形成にはMBP(ミエリン塩基性タンパク質)が大きな寄与を持つ。

髄鞘が見られる神経細胞を有髄神経、髄鞘が見られない神経細胞を無髄神経と呼ぶ。脳の白質や神経節前線維など太い線維は有髄神経、灰白質や節後線維など細い線維は無髄神経である。無髄線維の場合もシュワン細胞が周囲にあるものの、その細胞質が軸索を覆っているだけであり、渦巻き様構造は見られない。一つのシュワン細胞がいくつもの無髄線維をまとめた構造を持つ。


図１　末梢神経の構造（看護roo　より）


○末梢神経の再生

中枢神経は一度損傷すると二度と再生しないが、損傷した末梢神経は軸索の再生能を持つ。というのも、末梢神経は組織の神経であって、外部からの傷を受けやすいためである。末梢神経が傷つくと、まずシュワン細胞が突起を形成し、その膜上のNGF（神経成長因子）やGDNF（グリア細胞由来神経栄養因子）の誘導に沿って神経細胞が中に軸索を伸ばしていくことで再生される。


○生存シグナル

それとは逆に、神経細胞からシュワン細胞に対しては生存のシグナルが送られている。その鍵となる物質は神経膜に刺さっているニューレグリンであり、Erb2というチロシンキナーゼ型受容体を介してシュワン細胞の生存や増殖を促す。シュワン細胞が神経なしで無意味に増殖しないしくみである。

○脱髄疾患

ニューレグリンの異常などで末梢神経から髄鞘が消滅すると、神経伝達に異常をきたす。これを脱髄疾患といい、シャルコー・マリー・トゥース病やギランバレー症候群が著名である。両疾患は、脱髄疾患の内でも末梢神経の異常であるニューロパチーに分類される。

シャルコー・マリー・トゥース病は、運動能力の低下や感覚減退を症状とする1万人に一人の遺伝性難病である。原因遺伝子は様々であるため、有効な治療法は見つかっていない。

ギランバレー症候群は四肢の運動機能低下を症状とし、患者は10万人に1人程度である。その原因は自己免疫システムの不全にあるが、ウイルス感染症に罹患した時やワクチン摂取時に稀に発生することがある。特にHPVワクチンが有害であるとの報告もあったが、現在は疑問を持たれている。


○進化

神経伝達の速度は重要であるため、生物は進化の過程において軸索の巨大化か、髄鞘の形成という戦略を取った。前者にはイカが知られており、脊椎動物は後者である。無脊椎動物についても、エビやミミズなどは髄鞘を平行進化で獲得している。





○関連項目


・オリゴデンドロサイト

○参考文献

・脳科学辞典
　髄鞘
　シュワン細胞
・Qシリーズ　新生理学　日本医事新報社　
・看護roo 神経伝達の仕組み
 https://www.kango-roo.com/sn/k/view/2106

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