神経幹細胞
(Neural stem cell)


○神経幹細胞とは

神経幹細胞は、神経細胞アストロサイトオリゴデンドロサイト分化する能力を持った幹細胞である。発生に際してそのほとんどは死滅するが、一部は海馬や側脳室に生き残り、分化を続けている。


○分化と制御

神経幹細胞は非対称分裂によって新たにできた細胞の片方のみを分化させているが、その分子機構はbHLH型転写因子の働きによる。bHLHはbasic Helix Loop Helix ドメインでDNAと結合する分子の名称であり、分化においてはAscl1、Olig2、Hes1という3つの因子が作用している。

分化しない側の細胞は自己複製するが、こちらにはNotchのシグナル経路が働く。
また、神経幹細胞がもともと全て均等な集団であり、刺激が分化を決定するのか、それとも刺激前から分化運命が決まっているのかについても議論があり、よく分かっていない。


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図1 神経幹細胞の分化 京都大学プレスリリースより





○bHLH型転写因子

Ascl1は神経細胞、Hes1はアストロサイト、Olig2はオリゴデンドロサイトへそれぞれ分化させる因子であるが、未分化状態においてはいずれの発現量も周期的に振動している。何らかの刺激で分化が誘導されると一つの因子の蓄積が起こり、作用を及ぼす。この機構に、発現増強と分解抑制が関与すると考えられされている。

三因子の共通した特長は、2本のαヘリックスがループを介して近接する、bHLHドメインを有することである。細胞内で十分に蓄積してドメインが二量体を形成すると、例えばAscl1は5'CANNTG3'というEbox領域に結合し、下流の遺伝子を発現させるようになり、神経細胞への分化が開始される。中枢神経における分化の大まかな方針だけではなく、末梢神経における運動神経か感覚神経か等の複雑な分化にも、bHLH型転写因子が関与していると考えられている。


○Notch経路とHes

Notchとは、神経幹細胞に見られる1回膜貫通タンパク質であり、隣接する細胞の膜タンパク質であるDeltaやJaggedのリガンドとして働く。リガンドと結合すると、Notchの細胞内部分(NICD)が切り出されて転写因子となり、様々な遺伝子を発現させをる。その標的遺伝子の1つが、Hesである。

発生段階においては、まず神経幹細胞の自己複製が続いて数を増やし、次いで神経細胞が分化し、最後にグリア細胞(アストロサイト・オリゴデンドログリア)が分化する。Notch-Hes経路は、神経細胞の分化前は分化抑制へ、神経細胞の分化後はアストロサイトへの分化の促進に働くという二面性を持っている。

350px-Notch_fig1


図2 Notchシグナル


○成体神経幹細胞

 神経幹細胞の多くは発生段階で消失し、成体にはほとんど見られない。これは、各々の神経幹細胞には自己複製の回数制限があるためと考えられている。成体海馬や即脳室でわずかに見られる神経幹細胞は、p57というタンパク質が発現して分裂を抑えているために生存できるのだと考えられている。





○関連項目
神経細胞
オリゴデンドロサイト
アストロサイト


○参考
・脳科学辞典 
 神経幹細胞 
 Notch
 bHLH型転写因子
・京都大学 プレスリリース
http://www.kyoto-u.ac.jp/static/ja/news_data/h/h1/news6/2013_1/131101_1.htm

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